Autor: Beniamin Grabarek , absolwent biotechnologii medycznej na Wydziale Farmaceutycznym z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katwoicach
TNF-α – krótka charakterystyka cytokiny
Czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α), określany również jako kachektyna, czy też inicjujący czynnik różnicujący (DIF) jest prozapalną cytokiną, wytwarzaną w głównej mierze przez monocyty, makrofagi, limfocyty T, komórki tuczne [1]. Gen kodujący TNF-α ma niewielki rozmiar (3 kpz) w porównaniu choćby z genem kodującym IL1β (8,3 kpz) czy też COX1 (22 kpz), czy COX2 (31 kpz).
Proces translacji skutkuje powstaniem prekursorowej formy białka, określanej jako transbłonowy TNF-α (tmTNF-α), który podlega modyfikacji przy udziale enzymu konwertującego TNF-α (TACE), skutkiem czego jest powstanie rozpuszczalnej, aktywnej biologicznie formy cytokiny – sTNF-α (ang. soluble TNF-α) [2].
Sygnały przekazywane za pośrednictwem receptorów TNFR1 i TNFR2
Obie formy TNF-α (transbłonowa i rozpuszczalna) wykazują zdolność do łączenia się z receptorami dla TNF-α – TNFR1 i TNFR2, poprzez co zostaje zapoczątkowana kaskada reakcji, przebiegających niezależnie od siebie i prowadzących do wystąpienia dwóch przeciwstawnych efektów – apoptozy lub przemian prowadzących do ochrony komórki przed programowaną śmiercią w szlaku zależnym od NFκB.
Oba z receptorów składają się z trzech domen: zewnątrzkomórkowej (ECD – ang. ExtraCellular Domain), transbłonowej (TMD – ang. TransMembrane Domain) i wewnątrzkomórkowej (ICD – ang. IntraCellular Domain), różniących się liczbą budujących je aminokwasów.
Przy C-końcu domeny ICD receptora TNFR1 znajduje się 80 aminokwasowy fragment nazywany domeną śmierci (DD – ang. Death Domain). Brak jest tego fragmentu w receptorze TNFR2.
Według niektórych autorów rola TNFR2 w indukcji procesu apoptozy jest mało znacząca, ze względu na odmienny w stosunku do receptora TNFR1 sposób przyłączania się do receptora białka adaptorowego TRADD [2].
Drogi sygnałowe przekazywania sygnału po pobudzeniu receptorów TNFR1 i TNFR2 przez TNF- α obrazuje rycina 1.
Rycina 1. Wewnątrzkomórkowe szklaki przekaźnikowe dla TNF-α [3].
DD – domena śmierci (ang. Death Domain), TRADD – białko adaptorowe (ang. TNF – R associated death domain), FADD – bialka adaptorowe (nag. Fast-associated death domain), TRAF2 – czynnik aktywujący zależny od TNF (nag. TNF-associated factor 2), RIP – receptor białka integrującego (ang. Receptor interacting protein), NFκB – jądrowy czynnik transkrypcyjny (ang. Nuclear factor kappa B), JNK – kinaza c – Jun N- terminalna (ang. Jun N -terminal protein kinase), AP-1 – czynnik transkrypcyjny, Bid – białko regulujące cykl komórkowy, IKK- kinaza białka IκB, MKK7- kinaza kinazy MAP, MEKK1- kinaza białkowa kinazy kinazy aktywowanej mitogenem (ang. Mitogen- activated protein kinase kinase kinase 1).
Udział TNF-α w kancerogenezie
TNF-α charakteryzuje się ambiwalentnym działaniem w odniesieniu do procesu nowotworzenia.
Cytokina ta z jednej strony to czynnik hamujący proliferację komórek nowotworowo zmienionych i nasilający ich apoptozę, z drugiej jednak strony sprzyja powstawaniu przerzutów, ze względu na fakt modulowania syntezy i aktywności metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej [4].
Efekt wywierany przez ten czynnik uzależniony jest ponadto od jego stężenia w mikrośrodowisku guza. Niewielka synteza tej cytokiny wiązana jest z efektem pronowotowrowym, wzmożeniem angiogenezy, prowadzącym do wzrostu masy guza i wzmożenia procesu apoptozy komórek go otaczających. Jednak sekrecja większych ilości TNF-α w mikrośrodwisku guza zapoczątkowuje śmierć komórek, które uległy procesowi transformacji nowotworowej, jak również indukuje odpowiedź przeciwnowotworową [5].
Działanie przeciwnowotworowe
Aktywność przeciwnowotworowa TNF-α wiązana jest z faktem, iż cytokina ta ma możliwość:
1) bezpośredniego oddziaływania na komórki nowotworowo zmienione, co wynika m.in. z oddziaływania TNF-α z receptorem TNFR1, który charakteryzuje się w przeważającej części przypadków efektem cytotoksycznym względem komórek nowotworowych;
2) zapoczątkowywania zmian w obrębie naczyń krwionośnych poprzez indukcje w nich:
a) zmian właściwości śródbłonka naczyń z antykoagulacyjnych na prokoagulacyjne, co prowadzi do powstawania zakrzepów;
b) zwiększonej adhezji neutrofili, monocytów i limfocytów do śródbłonka;
c) większej przepuszczalności śródbłonka i degeneracji jego komórek;
3) indukowanie przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej, co prowadzi m.in. do zniszczenia zrębu guza przez cytotoksyczne limfocyty T lub aktywacji komórek dendrytycznych. Ponad to, znajdujące się na powierzchni makrofagów receptory TNFR2 uczestniczą w syntezie tlenku azotu, czego efektem jest hamowanie angiogenezy nowotworowej [4, 6, 7].
Działanie pro nowotworowe
TNF-α zaangażowany jest w każdy aspekt procesu kancerogenezy, tj. transformację, proliferację, angiogenezę i przerzutowanie [5, 7 ].
Jak zostało wspomniane wcześniej cytokina ta wywiera pronowotorowe działanie, gdy jest syntetyzowana w niewielkich ilościach w mikrośrodowisku guza.
Działanie pronowotorowe może być związane z aktywacją przez tą prozapalną cytokinę enzymów, które sprzyjają rozprzestrzenianiu się komórek nowotworowych, czy też zwiększonym przyleganiem komórek nowotworowo zmienionych do śródbłonka naczyń [6]. Został potwierdzony udział tej cytokiny w procesie transformacji nowotworowej, gdzie obserwowano wzrost stężenia TNF-α w surowicy osób cierpiących na różne typy nowotworów, jak również wzrost ekspresji tej cytokiny został odnotowany już w stanach przednowotworowych. Stanowił on niekorzystny marker świadczący o rozwoju guza w odniesieniu m.in. do: raka piersi, raka prostaty, raka szyjki macicy. Poziom TNF-α w surowicy pacjentów chorujących na raka prostaty czy też piersi ulegał zmniejszeniu po zastosowaniu chemioterapii, co sugerowałoby przydatność oznaczania stężenia TNF-α jako markera odpowiedzi na zastosowane leczenie przeciwnowotworowe [7].
Znaczenie polimorfizmu regionu promotorowego genu kodującego TNF-α w procesie kancerogenezy
Region promotorowy genu kodującego TNF-α cechuje znaczny polimorfizm. Do chwili obecnej zbadano dokładnie kilka polimorfizmów tego regionu Jednym z lepiej poznawanych jest bialleliczny polimorfizm w obrębie obszaru otaczającego region 5` genu TNF-α, czyli polimorfizm -308G/A. Wykazano, że allel -308A powiązany jest z większą aktywnością genu kodującego omawianą cytokinę w warunkach in vitro i większą in vivo syntezą tego czynnika niż alllel -308G.
Ponadto u osób posiadających genotyp 308AA/GA obserwowano podwyższone ryzyko wystąpienia takich nowotworów, jak chłoniaki nieziarnicze, rak wątroby, rak żołądka, rak szyjki macicy, niedrobnokomórkowy rak płuc.
Przeciwną sytuację stwierdzono w odniesieniu do polimorfizmu w pozyci -238 regionu promotorowego. U osób genotypem -238AA/GA szansa rozwoju procesu nowotworowego była mniejsza [2, 7].
Podsumowanie
TNF-α, prozapalna cytokina wchodząca w skład nadrodziny TNF charakteryzuje się dwukierunkowym, przeciwstawnym efektem działania w odniesieniu do procesu kancerogenezy. Czynnik ten charakteryzuje plejotropizm działania zarówno w jego działaniu pronowotworowym, jak też przeciwnowotworowym. Z tego względu jego rola w procesie transformacji nowotworowej jest nie do końca poznana i wymaga dalszych badań.
Literatura:
1. Badowska – Kozakiewicz A M. Biologiczna rola czynnika martwicy nowotworów α w fizjologii i patofizjologii. Prz Menopauzalny 2013; 2: 136-141.
2. Korobowicz A. Biologia czynnika martwicy nowotworów typu alfa (TNF-α). Pol Merk. Lek. 2006; 21 (124): 358-361.
3. Lubecka – Macura A, Kohut M. Nadrodzina TNF – mechanizmy działania, funkcje biologiczne i możliwości terapeutyczne. Prz Gastroenterol. 2010; 5 (6): 303-309.
4. Wolańska M, Taudul E, Bańkowska – Guszczyn E,Kinalski M. Czynnik martwicy nowotworów (TNF) w przebiegu wzrostu mięśniaków macicy. Ginekol Pol.2010; 5(6): 431-434.
5. Tse B W C, Scott K E, Russell P J. Paradoxical roles of tumor necrosis factor –alpha in prostate cancer biology. Prostate cancer 2012; 2012: 1-8.
6. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W, Stokłosa T. Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN. Warszawa 2012: 194.
7. Wang X, Lin Y. Tumor necrosis factor: buddies or foes ? Acta Pharmacol Sin. 2008; 29 (11): 1275-1288.
