Zespół naukowców z ETH Zurich oraz Westlake University opracował system regulacji ekspresji genów aktywowany aspiryną. System nazwany ASPIRIN (Advanced Synthetic Platform Inducible by Risk-free Input Medication) wykorzystuje kwas acetylosalicylowy (ASA), czyli aspirynę – jeden z najczęściej stosowanych i najbezpieczniejszych leków na świecie – do kontrolowania ekspresji białek terapeutycznych w komórkach ssaków.
Przełomowa metoda, opisana w czasopiśmie „Nature Communications”, stanowi znaczący postęp w dziedzinie terapii genowej i komórkowej. Naukowcy wykorzystali białka roślinne NPR1 i NPR4, które w naturalnych warunkach reagują na kwas salicylowy, będący metabolitem aspiryny. Poprzez odpowiednie modyfikacje i ukierunkowaną ewolucję tych białek badaczom udało się znacząco zwiększyć ich wrażliwość na aspirynę.
W systemie ASPIRIN białko NPR1 zostało połączone z sygnałem mirystylacji, który utrzymuje je przy błonie komórkowej. Z kolei białko NPR4 połączono z syntetycznym czynnikiem transkrypcyjnym (VanR-VP16). W normalnych warunkach oba białka tworzą kompleks przy błonie komórkowej. Jednak po podaniu aspiryny kompleks ten ulega rozpadowi, co pozwala na przemieszczenie się NPR4-VanR-VP16 do jądra komórkowego i aktywację ekspresji docelowego genu.
System ASPIRIN wykazał imponującą precyzję i specyficzność. Spośród wielu przebadanych związków chemicznych podobnych do aspiryny tylko nieliczne metabolity ASA, takie jak 2,3-dihydroksybenzoesan i glukuronid kwasu salicylowego, były w stanie aktywować ten system. Ta selektywność zapewnia wysoką kontrolę nad ekspresją genów i minimalizuje ryzyko niezamierzonej aktywacji.
Wyjątkowo praktycznym aspektem systemu jest możliwość jego wyłączenia za pomocą kwasu wanilinowego, co stanowi dodatkowy mechanizm bezpieczeństwa. Badacze przeprowadzili szereg testów, które potwierdziły, że system działa w różnych liniach komórkowych, w tym w komórkach macierzystych, co wskazuje na jego potencjalne zastosowanie w różnorodnych terapiach komórkowych.
Jako dowód koncepcji, naukowcy zaimplementowali system ASPIRIN do kontroli ekspresji insuliny w komórkach HEK-293T, które następnie zamknięto w mikrokapsułkach alginianowych i wszczepiono myszom z cukrzycą typu 1. Po podaniu aspiryny myszom, komórki te zaczęły produkować insulinę, co skutecznie obniżyło poziom glukozy we krwi do wartości prawidłowych. Co więcej, sama aspiryna, dzięki swoim właściwościom przeciwzapalnym i przeciwbólowym, dodatkowo złagodziła objawy neuropatii cukrzycowej i zmniejszyła poziom biomarkerów zapalnych związanych z powikłaniami cukrzycy.
Opracowany system otwiera nowe możliwości w leczeniu różnych chorób, łącząc zalety konwencjonalnej farmakoterapii z precyzją terapii genowej. Aspiryna, ze względu na swoją dostępność, bezpieczeństwo i wielofunkcyjne działanie terapeutyczne (przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwpłytkowe), stanowi idealne narzędzie do kontroli ekspresji genów w kontekście klinicznym.
Autorzy badania wyrażają nadzieję, że system ASPIRIN stanie się podstawą dla rozwoju innych terapii kombinowanych opartych na aspirynie, potencjalnie znajdując zastosowanie w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, nowotworów i chorób neurodegeneracyjnych.
Na podstawie: https://www.nature.com/articles/s41467-025-57275-x
