Badacze z Jackson Laboratory i UConn Health zidentyfikowali mechanizm, w którym komórki nowotworowe blokują aktywność tzw. „poison exons” w genie TRA2β, która ma związek z procesem nowotworowym. Odkrycie to może otworzyć drogę do nowych terapii przeciwnowotworowych opartych na RNA.
Alternatywne składanie RNA to proces, w którym komórki wytwarzają różne białka z tego samego genu, dostosowując ich funkcję do potrzeb organizmu. W zdrowych komórkach „poison exons” regulują poziomy kluczowych białek, utrzymując maszynerię genetyczną pod kontrolą. Gdy te egzony zostają włączone do informacji przenoszonej w RNA, powodują jej zniszczenie zanim dojdzie do produkcji białka, zapobiegając szkodliwej aktywności. W przypadku nowotworów ten mechanizm bezpieczeństwa często zawodzi.
Zespół kierowany przez prof. Olgę Anczuków, w skład którego wchodzili m.in. Nathan Leclair, doktorant MD/PhD z UConn Health i Jackson Laboratory, oraz Mattia Brugiolo, pracownik naukowy, wykazał, że komórki nowotworowe hamują aktywność „poison exons” w genie TRA2β. W rezultacie poziomy białka TRA2β wzrastają wewnątrz komórek nowotworowych, powodując proliferację guza.
Badacze odkryli także korelację między poziomami „poison exons” a rokowaniami pacjentów. „Wykazaliśmy po raz pierwszy, że niskie poziomy włączania „poison exons” w genie TRA2β są powiązane z gorszymi wynikami w wielu różnych typach nowotworów, a zwłaszcza w agresywnych i trudnych do leczenia przypadkach” – wyjaśniła prof. Anczuków. Dotyczy to m.in. raka piersi, guzów mózgu, nowotworów jajnika, nowotworów skóry, białaczek i nowotworów jelita grubego.
Naukowcy znaleźli sposób na zwiększenie włączania „poison exons” w genie TRA2β i tym samym reaktywację „włącznika śmierci”. Wykorzystali w tym celu antysensowne oligonukleotydy (ASO) – syntetyczne fragmenty RNA, które można zaprojektować w celu zwiększenia włączania „poison exons”. Po wprowadzeniu do komórek nowotworowych, ASO skutecznie przełączały genetyczny włącznik, przywracając naturalną zdolność organizmu do degradacji nadmiarowego RNA TRA2β i hamowania progresji guza.
Co ciekawe, gdy badacze całkowicie usunęli białka TRA2β za pomocą edycji genów CRISPR, guzy nadal rosły – sugerując, że ukierunkowanie na RNA zamiast na białko może być skuteczniejszym podejściem. „To mówi nam, że RNA zawierające „poison exons” nie tylko wycisza TRA2β” – wyjaśniła Anczuków. „Prawdopodobnie angażuje ono inne białka wiążące RNA, tworząc jeszcze bardziej toksyczne środowisko dla komórek nowotworowych.”
Gdy ASO zwiększają włączanie „poison exon” w genie TRA2β, powstaje wydłużony transkrypt (z dodatkowym eksonem), który może funkcjonować jako dłuższa cząsteczka RNA (w artykule określona jako lncRNA o działaniu antynowotworowym). Nie chodzi wyłącznie o to, że białko TRA2β jest wyciszane – sam ten „zatruty” (poison-exon-containing) RNA prawdopodobnie wiąże inne białka (RNA-binding proteins), co wywołuje dodatkowy toksyczny efekt dla komórek nowotworowych.
Dalsze badania będą koncentrować się na udoskonaleniu terapii opartych na ASO i zbadaniu sposobów ich dostarczania do guzów. Wstępne dane sugerują, że ASO są wysoce specyficzne i nie zakłócają normalnego funkcjonowania komórek, co czyni je obiecującymi kandydatami na przyszłe terapie przeciwnowotworowe.
Na podstawie: Scientists discover how to reactivate cancer’s molecular 'kill switch’