W przełomowym badaniu naukowcy z Mass General Brigham ujawnili kluczowe mechanizmy leżące u podstaw oporności na chemioterapię w niektórych typach nowotworów. Badania, opublikowane niedawno w czasopiśmie Nature, skupiają się na roli reaktywnych form tlenu (ROS) w śmierci komórek nowotworowych oraz wpływie mutacji białka VPS35 na poziomy ROS i ich konsekwencje dla skuteczności leczenia.
Reaktywne formy tlenu, obejmujące różne wolne rodniki i utleniacze, są naturalnie wytwarzane podczas komórkowych procesów metabolicznych. W niskich stężeniach ROS pełnią istotne funkcje w szlakach sygnałowych, które są niezbędne do utrzymania zdrowia i funkcji komórek. Jednak podwyższone poziomy ROS mogą prowadzić do znaczących uszkodzeń komórek i są często powiązane z rozwojem różnych chorób, w tym nowotworów.
Zespół badawczy kierowany przez dr. Lirona Bar-Peleda i jego współpracowników zbadał, w jaki sposób komórki nowotworowe manipulują poziomami ROS, aby przetrwać leczenie chemioterapeutyczne. Ich analiza wykazała, że mutacje w kluczowym białku znanym jako VPS35 – ważnym dla procesu recyklingu komórkowego – mogą hamować apoptozę indukowaną chemioterapią. Odkrycie to ma kluczowe znaczenie, ponieważ stanowi podstawę do zrozumienia, dlaczego niektóre guzy są oporne na leczenie, a inne nie.
Aby wyjaśnić podstawowe mechanizmy, zespół zastosował badania eksperymentalne w celu przeanalizowania białek wykrywających ROS w komórkach nowotworowych. Ich wyczerpujący screening zidentyfikował kilka mutacji, które zwiększały oporność na chemioterapię. Wśród nich wyróżniały się dwie specyficzne mutacje w VPS35, wykazujące kluczową rolę w regulacji wewnątrzkomórkowych stężeń ROS. Kolejne eksperymenty potwierdziły, że te mutacje VPS35 skutkowały obniżonymi poziomami ROS, tworząc mniej wrogie środowisko dla komórek nowotworowych i pozwalając im uniknąć cytotoksycznych efektów środków chemioterapeutycznych.
Badacze rozszerzyli swoje badania również na warunki kliniczne. Analizowali ekspresję VPS35 w próbkach guzów pacjentów cierpiących na szczególnie agresywną formę nowotworu – raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC). Co istotne, ich odkrycia wskazały na korelację między podwyższonymi poziomami VPS35 a lepszą odpowiedzią na leczenie oraz zwiększonymi ogólnymi wskaźnikami przeżycia. Ta zależność podkreśla potencjał VPS35 jako biomarkera prognostycznego w ocenie wrażliwości guza na chemioterapię.
Implikacje tych odkryć wykraczają poza bezpośrednie zrozumienie dynamiki ROS w komórkach nowotworowych. Poprzez wskazanie specyficznych zmian genetycznych, które przyczyniają się do oporności na leczenie, naukowcy mogą opracować terapie ukierunkowane na przywrócenie wrażliwości opornych guzów na ustalone schematy chemioterapii. Takie postępy mogą znacząco poprawić wyniki leczenia pacjentów, szczególnie tych z opornymi na leczenie typami nowotworów.
Badania podkreślają krytyczne wzajemne oddziaływanie między funkcjonowaniem mitochondriów, produkcją ROS a mechanizmami chemooporności. Zrozumienie tych relacji jest niezbędne do opracowania nowych strategii w leczeniu nowotworów.
Ponadto, skupienie się na VPS35 jako potencjalnym celu terapeutycznym otwiera drogi dla nowych interwencji, które mogłyby zwiększyć skuteczność istniejącej chemioterapii i ostatecznie poprawić wskaźniki przeżycia. W miarę postępu onkologii, przyjęcie bardziej kompleksowego zrozumienia czynników molekularnych zaangażowanych w progresję nowotworu będzie niezbędne do opracowania dostosowanych terapii, które odpowiadają indywidualnym potrzebom pacjentów.
Na podstawie: Mass General Brigham Scientists Discover Genetic Mutations Linked to Chemotherapy Resistance